1. Thành phần

Một viên chứa:

• Thành phần hoạt chất: Telmisartan 80 mg và amlodipine 5 mg dưới dạng besilate.
• Thành phần tá dược: Colloidal silica dạng khan, FD&C blue No 1 aluminium lake (E133), oxit sắt đen (E172), oxit sắt vàng (E172), magnesium stearate, tinh bột ngô, meglumine, microcrystalline cellulose, povidone K25, tinh bột đã hồ hóa sơ bộ (pregelatinized starch), natri hydroxide, sorbitol.

2. Công dụng (Chỉ định)

• Điều trị tăng huyết áp vô căn.
• Điều trị thay thế: Bệnh nhân đang dùng telmisartan và amlodipine dạng viên riêng lẻ có thể dùng thay thế bằng TWYNSTA chứa cùng hàm lượng, thành phần các thuốc.
• Điều trị bổ sung: TWYNSTA được chỉ định ở những bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được hoàn toàn bằng telmisartan hoặc amlodipine đơn trị liệu.
• Điều trị khởi đầu:
  • TWYNSTA có thể được sử dụng như điều trị khởi đầu ở những bệnh nhân cần được điều trị với nhiều loại thuốc để đạt được huyết áp mục tiêu.
  • Việc lựa chọn viên nén TWYNSTA làm điều trị khởi đầu trong bệnh tăng huyết áp dựa vào đánh giá về các nguy cơ và lợi ích tiềm tàng kể cả liệu bệnh nhân có dung nạp được liều khởi đầu của viên nén TWYNSTA.
  • Cân nhắc huyết áp ban đầu của bệnh nhân, huyết áp mục tiêu, và khả năng đạt được mục tiêu khi dùng dạng kết hợp so với đơn trị liệu khi quyết định liệu có dùng viên nén TWYNSTA làm điều trị khởi đầu hay không. Huyết áp mục tiêu ở mỗi bệnh nhân có thể thay đổi dựa trên nguy cơ của họ.

3. Cách dùng - Liều dùng

- Cách dùng

• Viên nén dùng đường uống.
• TWYNSTA có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

- Liều dùng

Người lớn

Nên sử dụng TWYNSTA một lần mỗi ngày.

Điều trị thay thế

Bệnh nhân đang dùng telmisartan và amlodipine dạng viên riêng lẻ có thể dùng thay thế bằng TWYNSTA chứa kết hợp cùng hàm lượng, thành phần trong một viên một lần mỗi ngày, ví dụ như để gia tăng sự thuận tiện hoặc tuân trị. 

Điều trị bổ sung 

• TWYNSTA được chỉ định ở những bệnh nhân có huyết áp không kiểm soát được hoàn toàn bằng telmisartan hoặc amlodipine đơn trị liệu.
• Bệnh nhân điều trị với amlodipine 10 mg gặp phải bất kỳ phản ứng không mong muốn như phù khiến không thể tăng liều hơn nữa, có thể chuyển sang dùng TWYNSTA 40/5 mg một lần mỗi ngày, giảm hàm lượng amlodipine nhưng nhìn chung không làm giảm đáp ứng chống tăng huyết áp mong đợi.

Điều trị khởi đầu

• Bệnh nhân có thể điều trị khởi đầu với TWYNSTA nếu khó có thể kiểm soát huyết áp bằng một thuốc. Liều khởi đầu thông thường của TWYNSTA là 40/5 mg một lần mỗi ngày. Những bệnh nhân cần hạ huyết áp mạnh hơn có thể khởi đầu với TWYNSTA 80/5 mg một lần mỗi ngày.
• Có thể tăng tới liều tối đa 80/10 mg một lần mỗi ngày nếu cần hạ thêm huyết áp sau tối thiểu 2 tuần điều trị.
• Có thể sử dụng TWYNSTA cùng với các thuốc chống tăng huyết áp khác.

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều lượng đối với những bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình, kể cả bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo. Amlodipine và telmisartan không lọc được bởi màng lọc. Điều chỉnh liều từ từ ở bệnh nhân suy thận nặng.

Suy gan

Nên sử dụng thận trọng TWYNSTA ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Liều lượng của telmisartan không nên vượt quá 40 mg một lần mỗi ngày.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em và thanh thiếu niên

TWYNSTA không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân dưới 18 tuổi do còn thiếu các dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.

- Quá liều

Triệu chứng

• Không có kinh nghiệm về hiện tượng quá liều của TWYNSTA. Các dấu hiệu và triệu chứng của hiện tượng quá liều có thể liên quan đến các tác dụng dược lý gia tăng.
• Biểu hiện đặc trưng nhất của hiện tượng quá liều telmisartan là huyết áp thấp, nhịp tim nhanh, cũng có xuất hiện nhịp tim chậm.
• Quá liều amlodipine có thể dẫn tới giãn quá mức mạch ngoại vi và có khả năng nhịp tim nhanh phản xạ. Huyết áp thấp toàn thân rõ rệt và có lẽ kéo dài đến mức sốc kèm theo tử vong có thể xảy ra.

Điều trị

• Nên tiến hành điều trị hỗ trợ.
• Có thể có lợi ích khi sử dụng calci gluconate đường tĩnh mạch để khắc phục ảnh hưởng của chất chẹn kênh calci.
• Telmisartan và amlodipine không bị loại bỏ bởi màng lọc thận nhân tạo.

4. Chống chỉ định

• Quá mẫn với các thành phần có hoạt tính, hoặc với bất kỳ thành phần nào trong tá dược.
• Quá mẫn với các dẫn xuất dihydropyridine.
• Ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ.
• Đang cho con bú.
• Bệnh lý tắc nghẽn đường mật.
• Suy gan nặng.
• Sốc (choáng) tim.
• Chống chỉ định sử dụng TWYNSTA với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 mL/phút/1,73 m2).

Chống chỉ định sử dụng trong trường hợp bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp mà có thể không tương thích với một thành phần tá dược của thuốc (xem mục “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).

5. Tác dụng phụ

Phối hợp cố định liều

Tính an toàn và độ dung nạp của TWYNSTA đã được đánh giá trong năm thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên hơn 3500 bệnh nhân, trong đó hơn 2500 bệnh nhân dùng telmisartan kết hợp với amlodipine.

Các phản ứng ngoại ý được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với telmisartan và amlodipine được trình bày dưới đây phân loại theo hệ cơ quan. 

Nhiễm khuẩn và nhiễm ký sinh trùng 

Viêm bàng quang.

Rối loạn tâm thần 

Trầm cảm, lo lắng, mất ngủ.

Rối loạn hệ thần kinh

Ngất, ngủ gà, choáng váng, đau nửa đầu, đau đầu, bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm, giảm xúc giác, loạn vị giác, run.

Rối loạn tai và mê đạo tai 

Chóng mặt.

Rối loạn tim

Nhịp tim chậm, đánh trống ngực.

Rối loạn mạch

Huyết áp thấp, tụt huyết áp thế đứng, đỏ bừng mặt.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Ho.

Rối loạn dạ dày ruột

Đau bụng, tiêu chảy, nôn, buồn nôn, phì đại nướu (lợi), khó tiêu, khô miệng.

Rối loạn da và mô dưới da

Chàm, hồng ban, phát ban, ngứa.

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết

Đau khớp, đau lưng, co cơ (vọp bẻ ở chân), đau cơ, đau ở chi (đau chân).

Rối loạn thân và tiết niệu 

Tiểu đêm.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú 

Rối loạn cương dương.

Rối loạn toàn thân

Phù ngoại biên, suy nhược (yếu), đau ngực, mệt mỏi, phù, khó chịu.

Xét nghiệm 

Tăng men gan, tăng acid uric máu. 

Các thông tin thêm về dạng kết hợp 

Phù ngoại biên, một tác dụng phụ lệ thuộc vào liều được biết do amlodipine, nhìn chung được ghi nhận với tỷ lệ thấp hơn ở những bệnh nhân dùng kết hợp telmisartan/amlodipine so với những bệnh nhân dùng amlodipine đơn trị liệu. 

Các thông tin thêm về từng thành riêng biệt

Các tác dụng phụ đã được báo cáo trước đó với từng thành phần riêng biệt (amlodipine hoặc telmisartan) có thể có khả năng cũng là các tác dụng phụ của TWYNSTA, kể cả khi không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong thời gian thuốc lưu hành.

Telmisartan

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng 

Nhiễm khuẩn huyết trong đó có tử vong, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.

Rối loạn hệ máu và bạch huyết

Thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, giảm số lượng tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch 

Phản ứng phản vệ, quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng 

Tăng kali máu, hạ đường huyết (ở bệnh nhân đái tháo đường).

Rối loạn mắt 

Rối loạn thị giác. 

Rối loạn tim 

Nhịp tim nhanh.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Khó thở.

Rối loạn dạ dày ruột 

Đầy hơi, khó chịu dạ dày.

Rối loạn gan mật 

Bất thường chức năng gan, rối loạn gan

Hầu hết các trường hợp bất thường chức năng gan/rối loạn chức năng gan ghi nhận trong khi telmisartan được lưu hành xảy ra ở bệnh nhân người Nhật Bản, vốn hay bị các phản ứng bất lợi này. 

Rối loạn da và mô dưới da 

Phù mạch (với hậu quả gây tử vong), tăng tiết mồ hôi, mày đay, phát ban da do thuốc, phát ban da nhiễm độc. 

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết 

Đau gân (các triệu chứng giống viêm gân).

Rối loạn thân và tiết niệu

Suy thận kể cả suy thận cấp (xem Thận trọng đặc biệt và Cảnh báo).

Rối loạn toàn thân 

Bệnh giả cúm.

Xét nghiệm

Giảm hemoglobin, tăng creatinine huyết, tăng creatine phosphokinase(CPK).

Amlodipine

Rối loạn máu và hệ bạch huyết 

Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Rối loạn hệ miễn dịch 

Quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng 

Tăng đường huyết.

Rối loạn tâm thần

Thay đổi khí sắc, tình trạng lú lẫn.

Rối loạn hệ thần kinh

Rối loạn ngoại tháp.

Rối loạn mắt 

Giảm thị lực.

Rối loạn tai và mê đạo tai

Ù tai.

Rối loạn tim 

Nhồi máu cơ tim, loạn nhịp, nhịp nhanh thất, rung nhĩ.

Rối loạn mạch 

Viêm mạch.

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

Khó thở, viêm mũi. 

Rối loạn dạ dày ruột

Thay đổi thói quen đại tiện, viêm tụy, viêm dạ dày.

Rối loạn gan mật

Viêm gan, vàng da, tăng men gan (phần lớn phù hợp với hiện tượng ứ mật).

Rối loạn da và mô dưới da

Rụng tóc, ban xuất huyết, rối loạn màu da, tăng tiết mồ hôi, phù mạch, hồng ban đa dạng, mề đay, viêm da tróc vẩy, hội chứng Stevens - Johnson, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.

Rối loạn thận và tiết niệu

Rối loạn tiểu tiện, tiểu nhiều lần.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú

Tính trạng to vú ở nam giới.

Rối loạn toàn thân

Đau, tăng cân, giảm cân.

Thông báo cho bác sĩ các tác dụng không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.

7. Dược lý

- Dược lực học (Tác động của thuốc lên cơ thể)

Nhóm điều trị dược học: các chất đối kháng angiotensin II, dạng đơn chất chứa gốc (telmisartan), dạng kết hợp với dẫn xuất dihydropyridine (amlodipine).

Mã ATC: C09DB04.

Cơ chế tác dụng

• TWYNSTA chứa kết hợp của hai hoạt chất chống tăng huyết áp với cơ chế bổ sung để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn: một chất đối kháng thụ thể angiotensin II, telmisartan, và một chất chẹn kênh calci dihydropyridine, amlodipine.
• Kết hợp của các hoạt chất này có hiệu quả chống tăng huyết áp cộng hợp, giảm huyết áp ở mức độ mạnh hơn các hoạt chất đơn trị.
• TWYNSTA dùng một lần mỗi ngày làm giảm huyết áp hiệu quả và thích hợp trong suốt 24 giờ khi dùng ở liều điều trị.

Telmisartan

Telmisartan là một thuốc hiệu quả đường uống và đối kháng đặc hiệu thụ thể angiotensin II (loại AT1). Telmisartan chiếm chỗ vị trí angiotensin II với ái lực rất cao tại vị trí gắn kết với thụ thể AT1, là vị trí chịu trách nhiệm cho các tác dụng được biết của angiotensin II. Telmisartan không biểu hiện bất kỳ hoạt động đồng vận nào tại thụ thể AT1. Telmisartan gắn kết có chọn lọc với thụ thể AT1. Sự gắn kết này là kéo dài.

Telmisartan không biểu hiện ái lực với các thụ thể khác, kể cả AT2 và các thụ thể AT khác ít được biết hơn. Vai trò chức năng của các thụ thể này chưa được biết, cũng như tác dụng khi chúng bị kích thích quá mức do angiotensin II, là chất có nồng độ tăng lên do telmisartan. Nồng độ aldosterone huyết tương bị giảm do telmisartan. Telmisartan không ức chế renin huyết tương ở người hoặc chẹn kênh ion. Telmisartan không ức chế men chuyển angiotensin (kinase II), là enzyme có tác dụng giáng hóa bradykinin. Do vậy, thuốc ít có khả năng gây tác dụng ngoại ý qua trung gian bradykinin. 

Ở người, một liều 80 mg telmisartan có tác dụng gần như ức chế hoàn toàn sự tăng huyết áp do angiotensin II. Tác dụng ức chế này được duy trì suốt 24 giờ và đến 48 giờ vẫn còn ghi nhận được.

Sau liều telmisartan đầu tiên, tác dụng chống tăng huyết áp dần dần rõ rệt trong vòng 3 giờ. Sự giảm tối đa huyết áp thường đạt được 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị và được duy trì trong suốt thời gian điều trị lâu dài.

Hiệu quả chống tăng huyết áp duy trì liên tục trong suốt 24 giờ sau khi dùng thuốc, kể cả 4 giờ trước khi dùng liều tiếp theo được xác định qua việc đo huyết áp liên tục 24 giờ. Điều này được khẳng định qua tỉ lệ đáy- đỉnh luôn đạt trên 80% được thấy sau khi 40mg và 80mg telmisartan trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược.

Có một xu hướng rõ ràng cho thấy mối liên hệ giữa liều lượng và thời gian hồi phục huyết áp tâm thu ban đầu. Về mặt này, dữ liệu liên quan huyết áp tâm trương không được nhất quán. 

Trên bệnh nhân tăng huyết áp, telmisartan có hiệu quả làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương mà không ảnh hưởng đến nhịp mạch.

Hiệu quả chống tăng huyết áp của telmisartan tương đương với các thuốc đại diện cho các nhóm thuốc chống tăng huyết áp khác (được thể hiện trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh giữa telmisartan và amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide, losartan, lisinopril, ramipril và valsartan.). 

Khi ngừng đột ngột điều trị bằng telmisartan, huyết áp sẽ dần dần trở lại giá trị như trước khi điều trị trong vòng vài ngày mà không có hiện tượng tăng huyết áp dội ngược.

Trong các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy điều trị bằng telmisartan sẽ đi kèm với việc làm giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê Khối lượng Thất trái (Left Ventricular Mass) và Chỉ số Khối lượng Thất trái (Left Ventricular Mass Index) ở những bệnh nhân tăng huyết áp và có phì đại thất trái.

Các thử nghiệm lâm sàng (bao gồm các thuốc so sánh như losartan, ramipril và valsartan) đã cho thấy điều trị với telmisartan làm giảm protein niệu có ý nghĩa thống kê (gồm albumin niệu vi thể và albumin niệu đại thể) ở những bệnh nhân tăng huyết áp có kèm theo bệnh thận do đái tháo đường.

Các thử nghiệm lâm sàng so sánh trực tiếp hai thuốc chống tăng huyết áp cho thấy biến chứng ho khan ít hơn đáng kể ở những bệnh nhân điều trị với telmisartan so với bệnh nhân dùng các thuốc ức chế men chuyển angiotensin.

Phòng ngừa bệnh lý và tử vong do tim mạch

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) so sánh hiệu quả trên tim mạch của telmisartan, ramipril và kết hợp giữa telmisartan và ramipril ở 25.620 bệnh nhân từ 55 tuổi trở lên có tiền sử bệnh động mạch vành, đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên, hoặc đái tháo đường có tổn thương cơ quan đích (ví dụ bệnh võng mạc, phì đại thất trái, albumin niệu vi thể hoặc đại thể), nhóm này đại diện cho những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao.

Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào ba nhóm điều trị sau đây: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) hoặc nhóm kết hợp telmisartan 80 mg và ramipril 10 mg (n=8502) và được theo dõi trung bình là 4,5 năm. Nhóm nghiên cứu có 73% là nam giới, 74% người da trắng, 14% người Châu Á và 43% bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên. Gần 83% bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên có tăng huyết áp: 69% bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp được ngẫu nhiên lựa chọn và thêm vào đó 14% bệnh nhân có huyết áp thực sự trên 140/90 mm Hg.Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử đái tháo đường là 38% và thêm 3% có tăng đường huyết lúc đói. Điều trị tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu bao gồm acid acetylsalicylic (76%), statins (62%), thuốc chẹn beta (57%), thuốc chẹn kênh calci (34%), nitrate (29%) và thuốc lợi tiểu (28%). 

Kết cuộc đánh giá chính là kết hợp của tử vong do bệnh lý tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong và nhập viện do suy tim sung huyết.

Sự tuân thủ điều trị tốt hơn ở nhóm telmisartan so với nhóm sử dụng ramipril hoặc nhóm dùng kết hợp telmisartan và ramipril, mặc dù dân số nghiên cứu đã được sàng lọc trước về mặt dung nạp điều trị với thuốc ức chế men chuyển (ACE-inhibitor). Phân tích các tác dụng ngoại ý dẫn đến ngừng hẳn điều trị và các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng cho thấy ho và phù mạch được báo cáo ít hơn ở những bệnh nhân điều trị với telmisartan so với những bệnh nhân điều trị với ramipril, ngược lại, huyết áp thấp được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm điều trị với telmisartan.

Telmisartan có hiệu quả tương đương với ramipril trong việc làm giảm kết cuộc chính. Tỷ lệ xuất hiện kết cuộc chính là tương đương ở nhóm dùng telmisartan (16,7%), ramipril (16,5%) và telmisartan kết hợp với ramipril (16,3%). Tỷ số nguy hại ở nhóm dùng telmisartan so với nhóm ramipril là 1,01 (KTC97,5% từ 0,93 - 1,10,p (không thua kém) = 0,0019). Nghiên cứu cho thấy hiệu quả điều trị kéo dài sau khi điều chỉnh cho sự khác biệt về huyết áp tâm thu lúc bắt đầu nghiên cứu và suốt thời gian sau đó. Không có sự khác biệt về kết cuộc chính theo tuổi, giới tính, chủng tộc, các điều trị ban đầu hoặc bệnh lý có sẵn.

Nghiên cứu cũng ghi nhận telmisartan có hiệu quả tương đương với ramipril trong nhiều kết cuộc phụ được định trước, bao gồm kết hợp của tử vong do bệnh lý tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, và đột quỵ không gây tử vong, kết cuộc chính trong nghiên cứu tham khảo HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) là nghiên cứu xác định hiệu quả của ramipril so với placebo. Tỷ số nguy hại của telmisartan so với ramipril cho kết cuộc chính trong ONTARGET là 0,99 (KTC 97,5% từ 0,90 - 1,08), p (không thua kém) = 0,0004). 

Kết hợp telmisartan với ramipril không hiệu quả hơn so với việc dùng telmisartan hoặc ramipril đơn trị liệu. Thêm vào đó, có một tỷ lệ cao hơn đáng kể bệnh nhân bị tăng kali máu, suy thận, huyết áp thấp và ngất khi dùng kết hợp. Do vậy không khuyến cáo sử dụng kết hợp telmisartan và ramipril ở nhóm bệnh nhân này. 

Amlodipine 

Amlodipine là một chất ức chế dòng ion calci đi vào tế bào, thuộc nhóm dihydropyridine (chẹn kênh chậm hoặc đối kháng ion calci) và ức chế dòng ion calci xuyên màng vào cơ tim và cơ trơn mạch máu.

Cơ chế của tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipine là do hiệu quả giãn trực tiếp trên cơ trơn mạch máu, dẫn đến làm giảm kháng lực ngoại vi và giảm huyết áp. Dữ liệu thử nghiệm cho thấy amlodipine liên kết với cả hai vị trí gắn kết dihydropyridine và không dihydropyridine.

Amlodipine tương đối chọn lọc lớn mạch, với tác dụng mạnh hơn trên các tế bào cơ trơn mạch máu so với tế bào cơ tim.

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp, liều dùng một lần mỗi ngày làm giảm đáng kể huyết áp trên lâm sàng ở cả tư thế nằm ngửa và đứng trong suốt 24 giờ. Do khởi phát tác dụng chậm, huyết áp thấp cấp tính không phải là vấn đề khi sử dụng amlodipine.

Ở các bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, các mức liều điều trị của amlodipine làm giảm kháng lực mạch máu thận và tăng độ lọc cầu thận và tăng lưu lượng tưới máu thận hiệu quả mà không thay đổi phân suất lọc cầu thận hoặc protein niệu.

Amlodipine không liên quan đến bất kỳ tác dụng ngoại ý nào về chuyển hóa hoặc thay đổi lipid huyết tương và phù hợp cho việc sử dụng ở bệnh nhân hen, đái tháo đường, và gút. 

Sử dụng trên bệnh nhân suy tim

Theo các nghiên cứu huyết động học và các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng đánh giá khả năng gắng sức trên các bệnh nhân suy tim độ II-IV theo phân loại NYHA cho thấy amlodipine không làm xấu đi biểu hiện lâm sàng được xác định bởi nghiệm pháp gắng sức, phân suất tống máu thất trái và triệu chứng lâm sàng.

Một nghiên cứu có đối chứng với giả dược (PRAISE) được thiết kế để đánh giá các bệnh nhân suy tim độ III-IV theo phân loại NYHA dùng digoxin, thuốc lợi tiểu và các chất ức chế men chuyển cho thấy amlodipine không làm gia tăng nguy cơ tử vong hoặc tỉ lệ gộp tử vong và bệnh đi kèm với tình trạng suy tim.

Trong một nghiên cứu theo dõi, dài hạn có đối chứng với giả dược (PRAISE-2) dùng amlodipine trên những bệnh nhân suy tim độ III và IV theo phân loại NYHA mà không có triệu chứng lâm sàng hoặc triệu chứng thực thể gợi ý bệnh lý thiếu máu cục bộ, đang dùng liều ổn định của các chất ức chế men chuyển, digitalis, và thuốc lợi tiểu, amlodipine không ảnh hưởng trên tử vong toàn bộ do nguyên nhân tim mạch. Trong nhóm bệnh nhân này, amlodipine có liên quan với sự gia tăng số ca phù phổi mặc dù không có khác biệt đáng kể về tỉ lệ suy tim nặng lên so với giả dược.

TWYNSTA

Trong một nghiên cứu có thiết kế giai thừa, nhóm song song, đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, kéo dài 8 tuần trên 1461 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng (huyết áp tâm trương trung bình khi ngồi ≥ 95 và < 110 mmHg) đã được sử dụng giả dược trong một giai đoạn chuẩn bị 3-4 tuần để đảm bảo không còn bất cứ thuốc điều trị tăng huyết áp nào trong cơ thể trước khi họ được chọn ngẫu nhiên vào điều trị mù đôi. Điều trị với kết hợp liều của TWYNSTA làm giảm đáng kể cả huyết áp tâm trương và tâm thu và ở các tỷ lệ kiểm soát cao hơn so với các nhóm tương ứng được điều trị với các hoạt chất đơn trị liệu.

Kết hợp telmisartan/amlodipine cho thấy liều dùng có liên hệ với mức độ giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trong giới hạn liều điều trị: 

• -21,8/-16,5 mmHg với 40/5 mg,
• -22,1/-18,2mmHg với 80/5 mg,
• -24,7/-20,2mmHg với 40/10 mg và
• -26,4/-20,1 mmHg với 80/10mg.

Tỷ lệ bệnh nhân có huyết áp tâm trương đạt tới < 90 mmHg khi dùng kết hợp telmisartan/amlodipine là:

• 71,6% với 40/5 mg,
• 74,8% với 80/5 mg,
• 82,1% với 40/10 mg và
• 85,3% với 80/10 mg.

Một phân nhóm gồm 1050 bệnh nhân trong nghiên cứu thiết kế giai thừa bị tăng huyết áp từ trung bình đến nặng (huyết áp tâm trương ≥ 100 mmHg). Ở những bệnh nhân thường cần nhiều hơn một thuốc chống tăng huyết áp để đạt được huyết áp mục tiêu như nhóm này, thay đổi huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình quan sát được khi dùng điều trị kết hợp chứa amlodipine 5 mg((-22,2/-17,2 mmHg với 40/5 mg;-22,5/-19,1 mmHg với 80/5 mg) là tương đương hoặc nhiều hơn so với những bệnh nhân dùng amlodipine 10 mg (- 21,0/-17,6 mmHg). Hơn nữa, điều trị với kết hợp cho thấy giảm đáng kể tỷ lệ phù chân (1,4% với 40/5 mg; 0,5% với 80/5 mg; 17,6% với amlodipine 10 mg). 

Hiệu quả chống tăng huyết áp chủ yếu đạt được trong vòng 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị. 

Theo dõi huyết áp ngoại trú bằng máy đo tự động (ABPM - automated ambulatory blood pressure monitoring) được thực hiện trên một phân nhóm gồm 562 bệnh nhân đã khẳng định kết quả giảm huyết áp tâm thu và tâm trương đo ở phòng khám một cách ổn định trong suốt 24 giờ dùng thuốc.

Trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, so sánh với amlodipine, tổng số gồm 1097 bệnh nhân bị tăng huyết áp nhẹ đến nặng mà huyết áp chưa được kiểm soát tốt với amlodipine 5 mg được dùng TWYNSTA (40/5 mg hoặc 80/5 mg) hoặc amlodipine đơn trị (5 mg hoặc 10 mg). Sau 8 tuần điều trị, mỗi dạng kết hợp đều cho hiệu quả làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ưu thế có ý nghĩa thống kê so với dùng amlodipin đơn trị ở các hàm lượng: 

• -13,6/-9,4 mmHg với TWYNSTA 40/5 mg,
• -15,0/-10,6 mmHg với TWYNSTA 80/5 mg,
• -6,2/-5,7 mmHg với amlodipine 5 mg và
• -11,1/-8,0mmHg với amlodipine 10mg.

Tỷ lệ bệnh nhân có huyết áp bình thường (xác định bằng huyết áp tâm trương cuối liều ở tư thế ngồi < 90 mmHg khi kết thúc nghiên cứu) là 56,7% với TWYNSTA 40/5 mg và 63,8% với TWYNSTA 80/5 mg so với 42,0% với amlodipine 5 mg và  56,7% với amlodipine 10mg. 

Các biến cố liên quan đến phù (phù ngoại biên, phù toàn thân và phù) thấp hơn một cách đáng kể ở những bệnh nhân dùng TWYNSTA (40/5 mg hoặc 80/5 mg) so với những bệnh nhân dùng amlodipine 10 mg (tương ứng 4,4% so với 24,9%). 

Trong một nghiên cứu khác cũng là nghiên cứu đa trung tâm, mù với amlodipine, với tổng số 947 bệnh nhân bị tăng huyết áp nhẹ đến nặng mà huyết áp chưa được kiểm soát tốt với amlodipine 10 mg được dùng TWYNSTA (40/10 mg hoặc 80/10 mg) hoặc amlodipine (10 mg) đơn trị liệu. Sau 8 tuần điều trị, mỗi dạng kết hợp đều cho hiệu quả làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ưu thế có ý nghĩa thống kê so với dùng amlodipine đơn trị ở các hàm lượng:

• -11.1/-9.2 mmHg với TWYNSTA 40/10 mg,
• -11.3/-9.3 mmHg với TWYNSTA 80/10 mg,
• -7.4/-6.5 mmHg với amlodipine 10 mg.

Tỷ lệ bệnh nhân có huyết áp bình thường (xác định bằng huyết áp tâm trương cuối liều ở tư thế ngồi < 90 mmHg khi kết thúc nghiên cứu) là 63.7% với TWYNSTA 40/10 mg và 66.5% với TWYNSTA 80/10 mg, so với 51.1% khi dùng amlodipine 10 mg đơn trị liệu.

Trong hai nghiên cứu mở theo dõi lâu dài tương ứng được tiến hành thêm 6 tháng, hiệu quả của TWYNSTA được duy trì trong suốt thời gian nghiên cứu. Ở những bệnh nhân có huyết áp chưa được kiểm soát tốt với amlodipine 5 mg, TWYNSTA có thể cho hiệu quả kiểm soát được huyết áp tương đương (40/5 mg) hoặc tốt hơn (80/5 mg) so với amlodipine 10 mg mà giảm đáng kể tác dụng phụ gây phù.

Ở những bệnh nhân có huyết áp được kiểm soát tốt với amlodipine 10 mg nhưng không chịu được tác dụng phụ phù, TWYNSTA 40/5 mg hoặc 80/5 mg có thể kiểm soát được huyết áp tương tự mà ít phù hơn.

Hiệu quả chống tăng huyết áp của TWYNSTA là như nhau bất kể tuổi và giới tính và cũng như nhau ở những bệnh nhân mắc hoặc không mắc bệnh đái tháo đường.

TWYNSTA chưa được nghiên cứu ở bất cứ nhóm bệnh nhân nào ngoài chỉ định tăng huyết áp. Telmisartan đã được nghiên cứu ở một nghiên cứu quy mô lớn trên 25,620 bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (ONTARGET). Amlodipine đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định mạn tính, đau thắt ngực do co thắt động mạch vành và làm giảm lượng được xác định qua chụp động mạch.

- Dược động học (Tác động của cơ thể với thuốc)

Dược động học của dạng thuốc kết hợp cố định liều:

Tỷ lệ và mức độ hấp thu của TWYNSTA là tương đương với sinh khả dụng của telmisartan và amlodipine khi dùng dưới dạng các viên riêng rẽ.

Dược động học của các thành phần đơn lẻ: 

Hấp thu

• Telmisartan được hấp thu nhanh mặc dù số lượng hấp thu thay đổi. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình của telmisartan khoảng 50%.
• Khi telmisartan được dùng cùng với thức ăn, mức giảm diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) của telmisartan thay đổi khoảng 6% (liều 40 mg) tới xấp xỉ khoảng 19% (liều 160 mg). 3 giờ sau khi dùng thuốc, nồng độ trong huyết tương là tương tự khi telmisartan dùng lúc đói hoặc cùng với thức ăn.
• Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) giảm ít khó có thể làm giảm hiệu quả điều trị.
• Sau khi uống những liều amlodipine đơn trị liệu, nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipine đạt được trong vòng 6 - 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được xác định nằm trong khoảng 64% và 80%. Sinh khả dụng của amlodipine không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

• Telmisartan liên kết phần lớn với protein huyết tương (> 99,5%), chủ yếu với albumin và alpha-1 acid glycoprotein. Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định (Vss) xấp xỉ 500 L.
• Thể tích phân bố của amlodipine khoảng 21 L/kg. Các nghiên cứu in vitro với amlodipine cho thấy khoảng 97,5% lượng thuốc trong tuần hoàn là liên kết với protein huyết tương ở những bệnh nhân tăng huyết áp.

Chuyển hóa

• Telmisartan được chuyển hóa theo con đường liên kết glucuronide với các phân tử mẹ. Các liên kết này không cho thấy tác dụng dược lý.
• Amlodipine được chuyển hóa nhiều (khoảng 90%) qua gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ

• Telmisartan có đặc tính dược động học phân hủy theo hàm số mũ kép với thời gian bán thải hơn 20 giờ. Nồng độ tối đa trong huyết tương (C_max) và ở phạm vi hẹp hơn, diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc trong huyết tương – thời gian (AUC) tăng không tương xứng với liều. Không có bằng chứng về hiện tượng tích lũy telmisartan có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
• Sau khi dùng đường uống (và tĩnh mạch) telmisartan hầu như phần lớn bài tiết qua phân, chủ yếu dưới dạng không đổi. Bài tiết tích lũy qua nước tiểu là < 2% của liều. Độ thanh thải toàn phần huyết tương (CL_tot) là cao (khoảng 900 ml/phút so với tốc độ máu qua gan (khoảng 1500 mL/phút)).
• Amlodipine được thải trừ từ huyết tương ở hai pha, với thời gian bán thải khoảng từ 30 giờ tới 50 giờ. Nồng độ huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng tiếp tục trong 7 - 8 ngày. 10% amlodipine ban đầu và 60% amlodipine dưới dạng chuyển hóa được bài tiết qua nước tiểu.

Nhóm bệnh nhi (dưới 18 tuổi)

Không có các dữ liệu dược động học của TWYNSTA ở nhóm bệnh nhân này.

Ảnh hưởng giới tính

Đã quan sát thấy khác biệt về mặt giới tính về nồng độ huyết tương của telmisartan, Cmax và AUC cao xấp xỉ gấp 3 và 2 lần tương ứng ở phụ nữ so với nam giới mà không có ảnh hưởng liên quan đến hiệu quả. 

Bệnh nhân cao tuổi

Dược động học của telmisartan không khác biệt giữa bệnh nhân trẻ tuổi và cao tuổi. Thời gian để đạt được nồng độ đỉnh huyết tương của amlodipine là tương tự ở bệnh nhân trẻ tuổi và cao tuổi. Ở những bệnh nhân cao tuổi, độ thanh thải của amlodipine có xu hướng giảm, làm diện tích dưới đường cong (AUC) và thời gian bán thải tăng lên.

Bệnh nhân suy thận

• Nồng độ telmisartan trong huyết tương thấp hơn được quan sát thấy ở bệnh nhân suy thận được lọc thận. Telmisartan liên kết cao với protein huyết tương ở những bệnh nhân suy thận và không thể loại bỏ bằng lọc thận. Thời gian bán thải không thay đổi ở những bệnh nhân suy thận.
• Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng đáng kể ở bệnh nhân suy thận.

Bệnh nhân suy gan

• Các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân suy gan cho thấy sinh khả dụng tuyệt đối của telmisartan tăng gần 100%. Thời gian bán thải không thay đổi ở bệnh nhân suy gan.
• Độ thanh thải của amlodipine giảm ở bệnh nhân suy gan dẫn đến tăng AUC khoảng 40 - 60%.

8. Thông tin thêm

- Đặc điểm

Dạng bào chế: Viên nén.

- Bảo quản

• Bảo quản nguyên trong bao bì tránh ánh sáng và tránh ẩm.
• Bảo quản không quá 30°C.

- Quy cách đóng gói

Hộp 14 vỉ x 7 viên.

- Hạn dùng

36 tháng kể từ ngày sản xuất.

- Nhà sản xuất

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG.

Cơ sở sản xuất bán thành phẩm: M/s Cipla Ltd.