Nhiễm nấm Candida vùng miệng

Viêm phổi

Lo lắng

Mất ngủ

Trầm cảm

Kích động

Bồn chốn

Lo lắng

Nhìn mờ (Xem mục Thận trọng khi dùng thuốc) 

Đục thủy tinh thể

Glaucom

Cơn đau thắt ngực

Nhịp tim nhanh

Loạn nhịp tim (rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất và ngoại tâm thu)

Khàn tiếng

Ho

Viêm họng

Co thắt phế quản

6. Lưu ý

- Thận trọng khi sử dụng

Biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen phế quản - nhập viện, đặt nội khí quản, tử vong.

• Tính an toàn và hiệu quả của BREZTRI AEROSPHERE trên bệnh nhân hen phế quản vẫn chưa được xác định. BREZTRI AEROSPHERE không được chỉ định để điều trị hen phế quản.
• Sử dụng đơn độc thuốc chủ vận beta₂-adrenergic tác dụng kéo dài (LABA) [không phối hợp với corticosteroid dạng hít (ICS)] trên bệnh nhân hen phế quản có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong do hen. Dữ liệu hiện có từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng cũng cho thấy việc sử dụng LABA đơn độc làm tăng nguy cơ nhập viện do hen phế quản ở trẻ em và thanh thiếu niên. Những tác động này được xem là chung cho cả nhóm LABA khi sử dụng đơn độc. Khi sử dụng liều cố định LABA kết hợp với ICS, dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng lớn không cho thấy sự tăng đáng kể nguy cơ xảy ra các biến cố nghiêm trọng liên quan đến hen phế quản (nhập viện, đặt nội khí quản, tử vong) so với ICS đơn trị.
• Dữ liệu hiện có chưa cho thấy nguy cơ tử vong tăng lên khi sử dụng LABA trên bệnh nhân COPD.

Diễn tiến nặng của bệnh và các đợt cấp tính

• Không nên khởi đầu điều trị với BREZTRI AEROSPHERE ở những bệnh nhân mắc COPD diễn tiến nặng có thể dẫn tới đe dọa tính mạng. Chưa có nghiên cứu nào về BREZTRI AEROSPHERE trên nhóm bệnh nhân mắc COPD diễn tiến nặng. Do đó, việc sử dụng BREZTRI AEROSPHERE trong trường hợp này là không phù hợp
• BREZTRI AEROSPHERE không nên được sử dụng để làm giảm các triệu chứng cấp tính, ví dụ điều trị cắt cơn co thắt phế quản cấp. Chưa có nghiên cứu về việc giảm các triệu chứng cấp tính khi dùng BREZTRI AEROSPHERE và không nên sử dụng thêm liều cho chỉ định trên. Các triệu chứng cấp tính nên được điều trị bằng thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn dạng hít.
• Khi bắt đầu điều trị bằng BREZTRI AEROSPHERE, những bệnh nhân đang sử dụng thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn dạng hít thường xuyên (ví dụ: bốn lần/ngày) nên được hướng dẫn ngừng sử dụng thường xuyên các loại thuốc này và chỉ sử dụng chúng để giảm triệu chứng hô hấp cấp tính. Khi kê đơn BREZTRI AEROSPHERE, nhân viên y tế cũng nên kê đơn thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn dạng hít và hướng dẫn bệnh nhân cách sử dụng. Việc tăng tần suất sử dụng thuốc chủ vận beta₂ dạng hít cho thấy bệnh có thể đang diễn tiến nghiêm trọng hơn và cần được chăm sóc y tế kịp thời.
• COPD có thể diễn tiến cấp tính trong một vài giờ hoặc chuyển thành mạn tính trong vài ngày hoặc lâu hơn. Nếu việc sử dụng BREZTRI AEROSPHERE không còn kiểm soát được các triệu chứng hoặc thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn dạng hít trở nên kém hiệu quả hoặc bệnh nhân cần hít nhiều thuốc chủ vận beta₂ tác dụng ngắn hơn bình thường, thì đây có thể là những dấu hiệu cho thấy tình trạng bệnh xấu đi. Trong trường hợp này, cần đánh giá lại tình trạng của bệnh nhân đồng thời với phác đồ điều trị COPD. Không nên tăng liều hàng ngày của BREZTRI AEROSPHERE vượt quá liều khuyến cáo.

Tránh dùng quá liều BREZTRI AEROSPHERE và tránh kết hợp với các thuốc chủ vận beta₂ tác dụng kéo dài khác

Tương tự như các loại thuốc hít có chứa thành phần beta₂-adrenergic khác, không nên sử dụng BREZTRI AEROSPHERE thường xuyên hơn tần suất được khuyến cáo, không nên dùng liều cao hơn khuyến cáo, hoặc kết hợp với các thuốc khác có chứa LABA, do có thể gây quá liều. Đã có báo cáo về các tác dụng không mong muốn trên tim mạch có ý nghĩa trên lâm sàng và tử vong liên quan đến việc sử dụng quá nhiều thuốc cường giao cảm dạng hít. Bệnh nhân đang sử dụng BREZTRI AEROSPHERE không nên sử dụng một loại thuốc khác có chứa LABA (ví dụ: salmeterol, formoterol fumarat, arformoterol tartrate, indacaterol) vì bất kỳ lý do gì (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).

Nhiễm nấm Candida hầu họng

BREZTRI AEROSPHERE có chứa budesonid, một ICS. Nhiễm Candida albicans tại chỗ ở khoang miệng và hầu họng đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc hít qua đường miệng có chứa budesonid. Khi nhiễm nấm, bệnh nhân nên được điều trị bằng thuốc kháng nấm tại chỗ hoặc toàn thân (cụ thể là đường uống) trong khi vẫn tiếp tục sử dụng BREZTRI AEROSPHERE. Trong một số trường hợp, cần tạm ngưng sử dụng BREZTRI AEROSPHERE Tư vấn bệnh nhân súc miệng bằng nước nhưng không nuốt sau khi dùng BREZTRI AEROSPHERE để giúp giảm nguy cơ nhiễm nấm Candida hầu họng.

Viêm phổi

• Đã có báo cáo về nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, trong đó có viêm phổi, sau khi sử dụng corticosteroid dạng hít. Các bác sĩ nên cảnh giác với sự phát triển viêm phổi có thể xảy ra ở bệnh nhân COPD do các đặc điểm lâm sàng của viêm phổi và các cơn kịch phát thường trùng lặp với nhau.
• Trong một thử nghiệm kéo dài 52 tuần trên các bệnh nhân mắc COPD (n = 8529), tỷ lệ mắc mới viêm phổi được xác nhận là 4,2% ở nhóm BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg (n = 2144), 3,5% đối với budesonid, glycopyrrolat và formoterol fumarate [BGF MDI 160 mcg/18 mcg/9,6 mcg] (n = 2124), 2,3% đối với GFF MDI 18 mcg /9.6 mcg (n = 2125) và 4,5% đối với BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg (n = 2136).
• Các trường hợp tử vong do viêm phổi xảy ra ở 2 bệnh nhân dùng BGF MDI 160 mcg/18 mcg/9,6 mcg, 3 bệnh nhân dùng GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg và không có trường hợp nào với bệnh nhân dùng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg.
• Trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần trên các bệnh nhân mắc COPD (n = 1896), tỷ lệ mắc mới viêm phổi được xác nhận là 1,9% đối với BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg (n = 639), 1,6% đối với glycopyrrolat và formoterol fumarate (GFF MDI 18 mcg/9,6 mg] (n = 625) và 1,9% đối với Budesonide và formoterol fumarate (BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg] (n = 320). Không có trường hợp tử vong do viêm phổi trong nghiên cứu.

Ức chế miễn dịch và nguy cơ nhiễm khuẩn

• Bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế miễn dịch có thể dễ bị nhiễm khuẩn hơn những người khỏe mạnh. Ví dụ, thủy đậu và bệnh sởi có thể có diễn tiến nghiêm trọng hơn hoặc thậm chí gây tử vong ở trẻ em hoặc người lớn mẫn cảm khi sử dụng corticosteroid. Ở những trẻ em hoặc người lớn chưa từng mắc các bệnh này hoặc chưa được tiêm phòng đầy đủ, cần đặc biệt lưu ý để tránh phơi nhiễm. Chưa xác định được ảnh hưởng của liều lượng, đường dùng và thời gian dùng thuốc đến nguy cơ khởi phát một đợt nhiễm trùng lan tỏa. Bệnh lý nền và/hoặc việc sử dụng corticosteroid trước đó có ảnh hưởng như thế nào đến nguy cơ cũng chưa được làm sáng tỏ. Nếu bệnh nhân bị phơi nhiễm thủy đậu, có thể chỉ định điều trị dự phòng bằng immunoglobulin varicella zoster (VZIG). Nếu bị phơi nhiễm sởi, có thể chỉ định điều trị dự phòng bằng immunoglobulin (IG) tiêm bắp (xem tờ hướng dẫn sử dụng tương ứng để biết đầy đủ thông tin kê đơn của VZIG và IG). Nếu xuất hiện thủy đậu, có thể cân nhắc điều trị bằng thuốc kháng vi rút.
• ICS cần được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh lao phổi thể tiến triển hoặc tiềm ẩn; nhiễm nấm, vi khuẩn, vi rút hoặc ký sinh trùng toàn thân không được điều trị; hoặc nhiễm herpes simplex ở mắt.

Chuyển đổi thuốc cho bệnh nhân đang dùng corticoid tác dụng toàn thân

Ức chế trục HPA/ Suy thượng thận

• Cần đặc biệt chú ý đến những bệnh nhân chuyển từ corticosteroid tác dụng toàn thân sang ICS do các trường hợp tử vong do suy thượng thận đã xảy ra ở bệnh nhân trong và sau khi chuyển từ corticosteroid toàn thân sang ICS có tác dụng toàn thân ít hơn. Sau khi ngừng sử dụng corticosteroid toàn thân, cần một vài tháng để phục hồi chức năng vùng dưới đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA).
• Những bệnh nhân trước đó được điều trị duy trì dùng prednison từ 20 mg trở lên hàng ngày (hoặc hàm lượng tương đương) có nguy cơ cao nhất, đặc biệt khi bệnh nhân đã ngừng corticosteroid tác dụng toàn thân gần như hoàn toàn. Trong thời gian trục HPA bị ức chế, bệnh nhân có thể xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng của suy thượng thận khi bị chấn thương, phẫu thuật hoặc nhiễm khuẩn (đặc biệt là viêm dạ dày ruột) hoặc các tình trạng khác liên quan đến mất điện giải nghiêm trọng. Mặc dù BREZTRI AEROSPHERE có thể giúp kiểm soát các triệu chứng COPD nhưng ở liều khuyến cáo thuốc tạo ra lượng glucocorticoid toàn thân ít hơn so với lượng sinh lý bình thường và không cung cấp lượng mineralocorticoid có hoạt tính cần thiết để ứng phó với những trường hợp cấp tính trên.
• Trong trường hợp stress hoặc cơn kịch phát COPD nặng, cần hướng dẫn bệnh nhân đã ngừng sử dụng corticosteroid tác dụng toàn thân dùng lại corticosteroid đường uống (với liều lớn) ngay lập tức và liên hệ với bác sĩ để được hướng dẫn thêm. Những bệnh nhân này cũng nên được hướng dẫn mang theo một thẻ cảnh báo về việc họ cần bổ sung corticosteroid toàn thân trong thời gian stress hoặc các cơn kịch phát COPD nặng.
• Bệnh nhân cần dùng corticosteroid đường uống nên giảm dần việc sử dụng corticosteroid toàn thân, sau khi chuyển sang BREZTRI AEROSPHERE. Giảm dần prednison bằng cách giảm liều hàng ngày của prednison xuống 2,5 mg trong 1 tuần trong khi vẫn đang điều trị bằng BREZTRI AEROSPHERE. Chức năng phổi (thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên [FEV1] hoặc lưu lượng đỉnh thở ra buổi sáng (PEF]), việc sử dụng thuốc chủ vận bêta và các triệu chứng COPD nên được theo dõi cẩn thận trong thời gian ngừng sử dụng corticosteroid đường uống. Ngoài ra, bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của suy thượng thận, như mệt mỏi, uể oải, suy nhược, buồn nôn và nôn, hạ huyết áp.

Tái phát tình trạng dị ứng trước đó đã được kiểm soát bởi corticosteroid toàn thân

Bệnh nhân chuyển từ corticosteroid toàn thân sang BREZTRI AEROSPHERE có thể tái phát tình trạng dị ứng trước đó đã được kiểm soát bởi corticosteroid toàn thân (ví dụ: viêm mũi, viêm kết mạc, eczema, viêm khớp, tình trạng tăng bạch cầu ái toan).

Hội chứng cai corticosteroid

Một số bệnh nhân có thể xuất hiện các triệu chứng cai corticosteroid toàn thân trong thời gian ngừng sử dụng corticosteroid đường uống (như đau cơ và/hoặc khớp, mệt mỏi, trầm cảm), mặc dù chức năng hô hấp của bệnh nhân đã được duy trì hoặc thậm chí cải thiện.

Hội chứng cường và ức chế thượng thận

• Budesonide dạng hít được hấp thu vào tuần hoàn chung và có thể gây tác dụng toàn thân. Tác dụng của Budesonide trên trục HPA chưa được quan sát thấy khi dùng với liều điều trị của Budesonide trong BREZTRI AEROSPHERE. Tuy nhiên, vượt quá liều khuyến cáo hoặc phối hợp với chất ức chế Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) mạnh có thể dẫn đến rối loạn chức năng trục HPA (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và mục Tương tác, tương kỵ của thuốc).
• Do ICS được hấp thu đáng kể vào tuần hoàn chung nên bệnh nhân điều trị bằng BREZTRI AEROSPHERE cần được theo dõi chặt chẽ bất kỳ bằng chứng nào về tác dụng toàn thân của corticosteroid. Cần đặc biệt thận trọng theo dõi các dấu hiệu cho thấy tuyến thượng thận không đáp ứng đầy đủ ở bệnh nhân sau phẫu thuật hoặc trong giai đoạn stress.
• Các tác dụng toàn thân của corticosteroid, như cường vỏ thượng thận và ức chế tuyến thượng thận (bao gồm cả cơn suy thượng thận đột ngột) có thể xuất hiện ở một số ít bệnh nhân nhạy cảm với các tác dụng này. Nếu những tác dụng trên xảy ra, cần có biện pháp xử trí phù hợp trong trường hợp cần thiết.

Tương tác thuốc với thuốc ức chế Cytochrom P450 3A4 mạnh

Thận trọng khi phối hợp BREZTRI AEROSPHERE lâu dài với ketoconazol và các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh khác (như ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telithromycin) do có thể xảy ra tác dụng bất lợi liên quan đến sự tăng nồng độ Budesonide toàn thân (xem mục Tương tác, tương kỵ của thuốc và mục Đặc tính dược động học).

Co thắt phế quản nghịch thường

Cũng như các trị liệu đường hít khác, BREZTRI AEROSPHERE có thể gây co thắt phế quản nghịch thường, có thể đe dọa tính mạng. Nếu xảy ra tình trạng này sau khi dùng BREZTRI AEROSPHERE, bệnh nhân cần điều trị ngay bằng thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn, dạng hít; ngừng ngay BREZTRI AEROSPHERE và sử dụng thuốc khác thay thế.

Phản ứng quá mẫn bao gồm sốc phản vệ

Đã có báo cáo phản ứng quá mẫn cấp tính xảy ra sau khi dùng budesonid, glycopyrrolat hoặc formoterol fumarate - các thành phần của BREZTRI AEROSPHERE. Nếu xảy ra các dấu hiệu của phản ứng dị ứng, đặc biệt, phù mạch (bao gồm khó thở hoặc khó nuốt, sưng lưỡi, môi và mặt), mày đay hoặc phát ban, nên ngừng ngay BREZTRI AEROSPHERE và cân nhắc thuốc thay thế (xem mục Chống chỉ định).

Tác dụng trên tim mạch

• Giống như các thuốc chủ vận beta 2 khác, formoterol fumarate có thể gây ra các ảnh hưởng trên tim mạch có ý nghĩa trên lâm sàng ở một số bệnh nhân bao gồm gây tăng nhịp tim, huyết áp tâm thu hoặc tâm trương, loạn nhịp tim, như nhịp nhanh trên thất và ngoại tâm thu (xem mục Đặc tính dược lực học)
• Nếu xuất hiện những tác dụng ngoại ý trên, có thể ngưng dùng BREZTRI AEROSPHERE. Ngoài ra, các thuốc chủ vận beta cũng đã được báo cáo gây ra những thay đổi trên điện tâm đồ, như tạo ra sóng T dẹt, kéo dài khoảng QTc và đoạn ST chênh xuống, dù chưa biết rõ ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này. Do đó, cần thận trọng khi dùng BREZTRI AEROSPHERE cho bệnh nhân có các rối loạn tim mạch, đặc biệt là suy mạch vành, rối loạn nhịp tim và tăng huyết áp.

Giảm mật độ xương

• Giảm mật độ xương (BMD) đã được ghi nhận khi sử dụng dài hạn các thuốc có chứa ICS. Ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi nhỏ trong BMD liên quan đến hậu quả lâu dài như gãy xương hiện chưa được biết rõ. Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ chính làm giảm hàm lượng khoáng chất trong xương, như bất động lâu ngày, tiền sử gia đình bị loãng xương, phụ nữ sau mãn kinh, hút thuốc lá, tuổi cao, chế độ dinh dưỡng kém hoặc sử dụng dài hạn các loại thuốc có thể làm giảm khối lượng xương (ví dụ: thuốc chống co giật, corticosteroid đường uống) cần được theo dõi và điều trị phù hợp. Do bệnh nhân COPD thường có nhiều yếu tố nguy cơ làm giảm BMD nên đánh giá BMD trước khi bắt đầu sử dụng BREZTRI AEROSPHERE và định kỳ sau đó. Nếu BMD giảm đáng kể và BREZTRI AEROSPHERE vẫn là thuốc quan trọng để điều trị COPD của bệnh nhân đó, thì cần cân nhắc kỹ việc sử dụng thuốc điều trị hoặc ngăn ngừa loãng xương.
• Trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần và thời gian theo dõi độ an toàn kéo dài thêm 28 tuần, ảnh hưởng của BREZTRI AEROSPHERE 320/18/9,6 mcg và GFF MDI 18/9,6 mcg lên chỉ số BMD đã được đánh giá trên một nhóm nhỏ bệnh nhân COPD. Việc đánh giá BMD được thực hiện tại thời điểm ban đầu và sau 52 tuần bằng cách sử dụng phương pháp đo hấp thụ tia X năng lượng kép (DEXA). Phần trăm thay đổi trung bình của BMD so với ban đầu là -0,1% đổi VỚI BREZTRI AEROSPHERE 320/18/9,6 mcg và 0,4% đối với GFF MDI 18/9,6 mcg (xem mục Các nghiên cứu lâm sàng).

Tăng nhãn áp và đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp góc khép diễn tiến nặng

• Đã có báo cáo về bệnh tăng nhãn áp, gia tăng áp lực bên trong mắt và đục thủy tinh thể trên bệnh nhân COPD sau khi sử dụng dài hạn ICS hoặc khi sử dụng các thuốc kháng cholinergic dạng hít. Thận trọng khi sử dụng BREZTRI AEROSPHERE ở những bệnh nhân bị bệnh glaucoma góc đóng. Bác sĩ kê đơn và bệnh nhân cần cảnh giác về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh glaucoma góc đóng cấp tính (ví dụ, đau hoặc khó chịu ở mắt, nhìn mờ, quầng sáng hoặc hình ảnh nhiều màu liên quan đến mắt đỏ do sung huyết kết mạc và phù giác mạc). Hướng dẫn bệnh nhân trao đổi với bác sĩ ngay lập tức nếu có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào như trên. Nếu bệnh nhân có các triệu chứng ở mắt hoặc sử dụng BREZTRI AEROSPHERE lâu dài, nên cân nhắc xin tư vấn của bác sĩ nhãn khoa.
• Một thử nghiệm kéo dài 52 tuần đánh giá BREZTRI AEROSPHERE 320/18/9,6 mcg, GFF MDI 18/9,6 mcg và BFF MDI 320/9,6 mcg trên những bệnh nhân COPD cho thấy, tỷ lệ đục thủy tinh thể dao động từ 0,7% đến 1,0% ở các nhóm.

Tình trạng bí tiểu diễn tiến nặng

Tương tự như tất cả các thuốc kháng cholinergic, cần thận trọng khi sử dụng BREZTRI AEROSPHERE trên những bệnh nhân bị bí tiểu. Bác sĩ và bệnh nhân nên cảnh giác về các dấu hiệu và triệu chứng của phì đại tuyến tiền liệt hoặc tắc nghẽn cổ bàng quang (ví dụ: khó tiểu, tiểu buốt), đặc biệt ở những bệnh nhân đã bị phì đại tuyến tiền liệt hoặc tắc nghẽn cổ bàng quang. Hướng dẫn bệnh nhân tham khảo ý kiến bác sĩ ngay khi có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng như vậy.

Các bệnh mắc kèm

Tương tự như tất cả các thuốc chứa amin cường giao cảm, cần thận trọng khi sử dụng BREZTRI AEROSPHERE ở những bệnh nhân bị các rối loạn co giật hoặc nhiễm độc giáp và những người có phản ứng bất thường với các amin cường giao cảm. Khi tiêm tĩnh mạch albuterol, một thuốc chủ vận thụ thể beta2 khác trong nhóm, đã làm bệnh tiểu đường trầm trọng hơn và tăng biến chứng nhiễm ceton.

Hạ kali máu và tăng đường huyết

Thuốc chủ vận beta-adrenergic có thể gây hạ kali máu đáng kể trên một số bệnh nhân, có thể thông qua shunt nội bào gây ra các tác dụng bất lợi trên tim mạch. Hạ kali huyết thường thoáng qua, không cần bổ sung. Các thuốc chủ vận beta 2 có thể làm tăng đường huyết thoáng qua ở một số bệnh nhân.

Đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Trẻ em

BREZTRI AEROSPHERE không được chỉ định cho trẻ em. Tính an toàn và hiệu quả của BREZTRI AEROSPHERE trên bệnh nhân nhi chưa được chứng minh.

Người cao tuổi

• Dựa trên các dữ liệu hiện có, không cần chỉnh liều BREZTRI AEROSPHERE trên bệnh nhân cao tuổi, tuy nhiên không thể loại trừ một số bệnh nhân cao tuổi nhạy cảm với thuốc.
• Trong thử nghiệm 1 và 2, lần lượt 1100 đối tượng và 343 đối tượng từ 65 tuổi trở lên được sử dụng BREZTRI AEROSPHERE 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg hai lần mỗi ngày. Trong cả hai thử nghiệm, chưa ghi nhận sự khác biệt tổng thể về tính an toàn hoặc hiệu quả giữa đối tượng này và đối tượng trẻ tuổi hơn.

Bệnh nhân suy gan

Chưa có nghiên cứu chính thức về dược động học BREZTRI AEROSPHERE trên bệnh nhân suy gan. Tuy nhiên, do Budesonide và formoterol fumarate chủ yếu được thải trừ qua chuyển hóa ở gan, chức năng gan suy giảm có thể dẫn đến tích lũy Budesonide và formoterol fumarate trong huyết tương. Do vậy, bệnh nhân bị bệnh lý gan nặng cần được theo dõi chặt chẽ.

Bệnh nhân suy thận

Chưa có nghiên cứu chính thức về dược động học BREZTRI AEROSPHERE trên bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút/1,73 m²) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu, chỉ nên sử dụng BREZTRI AEROSPHERE nếu lợi ích vượt trội nguy cơ (xem mục Đặc tính dược động học).

- Thai kỳ và cho con bú

Phụ nữ có thai

Tổng quan về nguy cơ

• Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt trên đối tượng phụ nữ có thai sử dụng BREZTRI AEROSPHERE hoặc với hai trong số các thành phần riêng lẻ của thuốc, glycopyrrolat hoặc formoterol fumarat, để cung cấp thông tin về nguy cơ có liên quan đến thuốc; tuy nhiên, hiện đã có nghiên cứu về thành phần khác là budesonid.
• Trong các nghiên cứu về khả năng sinh sản trên động vật, Budesonide dùng đơn độc theo đường dưới da, có thể gây ra các bất thường về cấu trúc thai, gây chết phôi thai và làm giảm cân nặng thai nhi ở chuột và thỏ ở mức liều tương ủng bằng 0,3 và 0,75 lần liều hit hàng ngày tối đa được khuyến cáo ở người (MRHDID), tuy nhiên, không ghi nhận được những tác dụng này ở chuột dùng liều hit gấp đến 4 lần MRHDID. Các nghiên cứu về phụ nữ có thai sử dụng Budesonide dạng hít đơn độc trong thai kỳ chưa cho thấy sự gia tăng nguy cơ bất thường. Kinh nghiệm với corticosteroid đường uống cho thấy động vật gặm nhấm dễ bị tác dụng gây quái thai khi phơi nhiễm với corticosteroid hơn so với người.
• formoterol fumarate dùng đơn độc bằng đường uống ở chuột và thỏ gây ra các bất thường về cấu trúc thai ở mức liều tương ứng gấp 1500 và 61.000 lần MRHDID. formoterol fumarate cũng có tác dụng gây chết phôi thai, làm tăng tỷ lệ mất con khi sinh và trong thời kỳ cho con bú, và giảm trọng lượng con ở chuột với liều gấp 110 lần MRHDID. Những tác dụng ngoại ý thường xảy ra với liều gấp nhiều lần MRHDID khi dùng formoterol fumarate bằng đường uống để đạt nồng độ toàn thân cao. Không có bất thường về cấu trúc thai, gây chết phôi thai hoặc phát triển ở những con chuột nhận liều hít lên đến 350 lần MRHDID.
• Glycopyrrolat dùng đơn độc theo đường dưới da ở chuột và thỏ, không gây ra bất thường về cấu trúc thai hoặc ảnh hưởng đến sự sống của bào thai ở mức liều tương ứng gấp khoảng 2700 và 5400 lần MRHDID. Glycopyrrolat không ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất, chức năng và hành vi của chuột con ở mức liều gấp đến 2700 lần MRHDID.
• Chưa ước tính được nguy cơ ban đầu của các dị tật bẩm sinh nặng và sảy thai đối với phụ nữ mang thai được chỉ định dùng thuốc. Tại Hoa Kỳ, ước tính nguy cơ ban đầu xảy ra các dị tật bẩm sinh nặng và sảy thai trong các thai kỳ đã được ghi nhận lâm sàng tương ứng là 2-4% và 15-20%.

Cân nhắc về mặt lâm sàng

Chuyển dạ hoặc sinh con: Chưa có nghiên cứu được kiểm soát tốt trên người nhằm đánh giá tác động của BREZTRI AEROSPHERE đối với chuyển dạ sinh non hoặc khởi phát chuyển dạ. Do khả năng ức chế co thắt tử cung của các thuốc chủ vận beta, chỉ sử dụng BREZTRI AEROSPHERE trong khi chuyển dạ ở những bệnh nhân khi lợi ích rõ ràng nhiều hơn nguy CƠ.

Dữ liệu

Dữ liệu trên người

• Các nghiên cứu trên phụ nữ có thai không cho thấy Budesonide dạng hít làm tăng nguy cơ gây ra những bất thường khi dùng thuốc trong thai kỳ. Kết quả từ một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu có cỡ mẫu lớn, trong đó bao gồm khoảng 99% các trường hợp mang thai trong giai đoạn 1995-1997 từ ba hệ thống sổ bộ của Thụy Điển (Hệ thống quản lý khai sinh của Thụy Điển hệ thống quản lý dị tật bẩm sinh; hệ thống quản lý tim mạch trẻ em) cho thấy không có sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh khi sử dụng Budesonide dạng hít trong thời kỳ đầu mang thai. Một nghiên cứu khác về dị tật bẩm sinh được tiến hành vào năm 2014 ở trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng Budesonide dạng hít để điều trị hen phế quản trong thời kỳ đầu mang thai (thường khoảng 10-12 tuần sau kỳ kinh nguyệt cuối) - thời kỳ mà hầu hết các dị tật cơ quan lớn xảy ra. Theo đó, tỷ lệ dị tật bẩm sinh trong nghiên cứu được ghi nhận tương đương so với tỷ lệ dị tật bẩm sinh của quần thể chung (tương ứng là 3,8% so với 3,5%). Ngoài ra, sau khi sử dụng Budesonide dạng hít, số trẻ sinh ra có khe hở vùng miệng-mặt tương đồng với số trẻ có dị tật này dự kiến trong quần thể bình thường (tương ứng là 4 trẻ so với 3,3).
• Những dữ liệu này đã được sử dụng trong một nghiên cứu thứ hai, nâng tổng số trẻ sơ sinh có mẹ dùng với Budesonide dạng hít lên 2534. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ xảy ra dị tật bẩm sinh trong số trẻ có mẹ sử dụng với Budesonide dạng hít trong thời kỳ đầu mang thai không khác biệt so với tỷ lệ này ở tất cả trẻ sơ sinh cùng thời kỳ (3,6%).

Dữ liệu trên động vật

Budesonide

• Trong một nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản, chuột đục được tiêm dưới da trong 9 tuần và chuột cái trong 2 tuần trước khi kết đôi và trong suốt thời kỳ giao phối. Chuột cái được tiêm bổ sung cho đến khi cai sữa cho chuột con. Budesonide làm giảm khả năng sống của thai trước khi sinh và khả năng sống được của con tại thời điểm sinh và trong thời kỳ bú mẹ, cùng với sự giảm cân nặng tăng thêm ở chuột mẹ, với liều bằng 0,3 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 20 mcg/kg/ngày trở lên). Chưa ghi nhận tác dụng như trên ở liều 0,08 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 5 mcg/kg/ngày).
• Một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai của thỏ mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 18, Budesonide gây mất thai, giảm trọng lượng thai và bất thường về xương với liều 0,75 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 25 mcg/kg/ngày). Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai của chuột mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 15, Budesonide gây ra các tác dụng bất lợi tương tự đối với thai nhi với liều gấp khoảng 8 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 500 mcg/kg/ngày). Trong một nghiên cứu khác về sự phát triển phôi thai của chuột mang thai, không ghi nhận sự bất thường về cấu trúc thai hoặc gây chết phôi thai ở liều gấp 4 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều dùng theo đường hit tối đa ở chuột mẹ là 250 mcg/kg/ngày).
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển trong và sau thai kỳ. khi chuột sử dụng Budesonide từ ngày mang thai thứ 15 đến ngày thứ 21 sau sinh, cho thấy Budesonide không ảnh hưởng đến quá trình sinh nở, nhưng có ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển của con. Tỷ lệ sống của con giảm và giảm trọng lượng cơ thể trung bình của con sống khi sinh và trong thời kỳ bú mẹ ở liều từ 0,3 lần MRHDID trở trên (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 20 mcg/kg/ngày trở lên). Những phát hiện này được ghi nhận khi gây độc tính ở chuột mẹ.

Formoterol Fumarat

• Trong một nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản, chuột đực được cho dùng thuốc theo đường uống trong ít nhất 9 tuần và chuột cái trong 2 tuần trước khi kết đôi và trong suốt thời kỳ giao phối. Chuột cái được dùng thêm thuốc từ ngày mang thai thứ 19 hoặc cho đến khi cai sữa. Con đực được dùng thuốc tối đa 25 tuần. Thoát vị rốn được ghi nhận ở bào thai chuột khi dùng liều uống gấp 1500 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều uống ở chuột mẹ từ 3000 mcg/kg/ngày trở lên). Tật hàm ngắn được ghi nhận ở bào thai chuột khi dùng liều gấp 8000 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều uống ở chuột mẹ là 15000 mcg/kg/ngày). Thai kỳ bị kéo dài khi dùng liều gấp 8000 lần MRHDID (tinh theo mcg/m² với liều uống ở chuột mẹ là 15000 mcg/kg/ngày). Chết bào thai và chuột con xảy ra với liều xấp xỉ từ 1500 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m² với liều uống từ 3000 mcg/kg/ngày trở lên) trong thời kỳ mang thai.
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở chuột mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 15, không ghi nhận sự bất thường về cấu trúc thai, gây chết phôi thai hoặc ảnh hưởng đến sự phát triển ở liều lên đến 350 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều dùng theo đường hít ở chuột mẹ lên đến 690 mcg/kg/ngày).
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở thỏ mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 18, u nang dưới bao của gan ở bào thai được ghi nhận khi dùng liều gấp 61000 lần MRHDID (tinh theo mcg/m² với liều uống ở chuột mẹ là 60000 mcg/kg/ngày). Không ghi nhận trường hợp quái thai nào với liều gấp 3500 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều uống ở chuột mẹ lên đến 3500 mcg/kg/ngày).
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, chuột cái mang thai được uống formoterol với liều 0, 210, 840 và 3400 mcg/kg/ngày kể từ ngày mang thai thứ 6 (hoàn thành quá trình làm tổ của phôi thai) cho đến thời kỳ cho con bú. Tỷ lệ sống sót của chuột con giảm từ khi sinh đến ngày 26 sau sinh khi dùng liều gấp từ 110 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m² với liều uống ở chuột mẹ là từ 210 mcg/kg/ngày trở lên), mặc dù chưa có bằng chứng về mối quan hệ giữa liều lượng và đáp ứng. Không ghi nhận được các tác dụng của thuốc lên phát triển thể chất, chức năng và hành vi ở chuột con.

Glycopyrrolat

• Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở chuột mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 17, glycopyrrolat không gây ra các bất thường về cấu trúc thai hoặc ảnh hưởng đến khả năng sống sót của thai nhi, tuy nhiên, trọng lượng cơ thể của thai nhi giảm nhẹ khi xuất hiện độc tính ở mẹ với liều thử nghiệm cao nhất gấp 2700 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 10000 mcg/kg/ngày). Trọng lượng cơ thể thai nhi không bị ảnh hưởng khi dùng liều lên đến 270 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ lên đến 1000 mcg/kg/ngày). Độc tính xảy ra ở chuột mẹ được ghi nhận với liều gấp từ 270 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 1000 mcg/kg/ngày trở lên).
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển phôi thai ở thỏ mang thai được dùng thuốc trong giai đoạn hình thành cơ quan từ ngày thai thứ 6 đến ngày 18, glycopyrrolat không gây ra các bất thường về cấu trúc hoặc ảnh hưởng đến sự sống sót của thai nhi; tuy nhiên, trọng lượng cơ thể của thai nhi giảm nhẹ khi xuất hiện độc tính ở mẹ với liều thử nghiệm cao nhất gấp 5400 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ổ chuột mẹ là 10000 mcg/kg/ngày). Trọng lượng cơ thể thai nhi không bị ảnh hưởng với liều lên đến 540 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ lên đến 1000 mcg/kg/ngày). Độc tính xảy ra ở chuột mẹ được ghi nhận với liều gấp từ 540 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là từ 1000 mcg/kg/ngày trở lên).
• Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh, chuột cái mang thai được sử dụng glycopyrrolat với liều 100, 1000 và 10000 mcg/kg/ngày từ ngày mang thai thứ 6 cho đến thời kỳ cho con bú. Sự tăng trọng lượng cơ thể chuột con từ khi sinh cho đến thời kỳ bú mẹ bị giảm nhẹ khi dùng liều gấp 2700 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ là 10000 mcg/kg/ngày); tuy nhiên, sự tăng trọng lượng của chuột con không bị ảnh hưởng sau khi cai sữa. Không ghi nhận được các ảnh hưởng liên quan đến thuốc điều trị lên sự phát triển thể chất, chức năng và hành vi ở chuột con với liều lên đến 2700 lần MRHDID (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ lên đến 10000 mcg/kg/ngày). Độc tính xảy ra ở chuột mẹ được ghi nhận từ ngày thai thứ 6 đến ngày thứ 18 với liều gấp từ 270 lần MRHDID trở lên (tính theo mcg/m² với liều tiêm dưới da ở chuột mẹ từ 1000 mcg/kg/ngày trở lên).

Thời kỳ cho con bú

Tổng quan nguy cơ

Hiện chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của BREZTRI AEROSPHERE, budesonid, glycopyrrolat, hoặc formoterol fumarat lên trẻ bú mẹ hoặc sự bài tiết sữa. Tương tự như ICS khác, Budesonide được bài tiết qua sữa mẹ. Hiện chưa có dữ liệu về sự có mặt của glycopyrrolat hoặc formoterol fumarate trong sữa mẹ. formoterol fumarate và glycopyrrola: được phát hiện trong huyết tương của chuột con bú sữa của mẹ có dùng thuốc. Lợi ích về phát triển và sức khỏe của việc bú mẹ cần được cân nhắc với nhu cầu điều trị của người mẹ bằng BREZTR AEROSPHERE và các tác dụng không mong muốn tiềm tàng đối với trẻ bú mẹ liên quan đến BREZTRI AEROSPHERE hoặc liên quan đến bệnh lý nền của người mẹ.

Dữ liệu

Dữ liệu trên người

• Dữ liệu trên người sử dụng Budesonide qua ống hít bột khô cho thấy tổng liều uống hàng ngày của Budesonide được phát hiện trong sữa mẹ cho trẻ sơ sinh bú xấp xỉ 0,3% đến 1% liều mà người mẹ hít vào. Đối với BREZTRI AEROSPHERE, tỷ lệ phần trăm liều Budesonide có trong sữa mẹ cho trẻ sơ sinh bú so với tổng liều người mẹ sử dụng, cũng tương tự.
• Hiện chưa có dữ liệu trên người của formoterol hoặc glycopyrrolat.

Dữ liệu trên động vật

• Trong nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản ở chuột, nồng độ formoterol trong huyết tương được đo ở chuột con vào ngày thứ 15 sau sinh. Ước tính nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương mà chuột con nhận được từ chuột mẹ khi chuột mẹ được dùng liều cao nhất 15 mg/kg, sau đó cho con bú, là 4.4% (0,24 nmol/L cho một lứa chuột con so với 5,5 nmol/L cho chuột mẹ).
• Trong nghiên cứu về độc tính lên khả năng sinh sản và phát triển ở chuột, nồng độ glycopyrrolat trong huyết tương được đo ở chuột con vào ngày thứ 4 sau sinh. Nồng độ tối đa ở chuột con là 6% so với liều ở chuột mẹ là 10 mg/kg/ngày (nồng độ của thuốc trong huyết tương chuột con là 96 ng/mL vào 1 giờ sau khi dùng thuốc tương ứng với nồng độ của thuốc trong huyết tương chuột mẹ là 1610 ng/ml, vào 0,5 giờ sau khi dùng thuốc).

- Khả năng lái xe và vận hành máy móc

BREZTRI AEROSPHERE không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, chóng mặt là một tác dụng phụ không phổ biến cần được lưu ý khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

- Tương tác thuốc

Chưa có nghiên cứu chính thức nào về tương tác thuốc thực hiện trên BREZTRI AEROSPHERE.

Thuốc ức chế Cytochrom P450 3A4

Con đường chuyển hóa chính của các corticosteroid, bao gồm cả Budesonide - một thành phần của BREZTRI AEROSPHERE, là thông qua Cytochrome P450 isoenzym 341 (CYP3A4). Sau khi sử dụng ketoconazole đường uống, một thuốc ức chế CYP3A4 mạnh, nồng độ Budesonide trung bình trong huyết tương sau khi dùng theo đường uống tăng lên. Sử dụng đồng thời với thuốc ức chế CYP3A4 có thể gây ức chế chuyển hóa và làm tăng nồng độ Budesonide trong cơ thể. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời BREZTRI AEROSPHERE Với ketoconazol và các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh khác (ví dụ: ritonavir, atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telithromycin) (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Thuốc kích thích hệ adrenergic

Thận trọng khi bổ sung các thuốc kích thích hệ adrenergic theo bất kỳ đường dùng nào do tác dụng cường giao cảm của formoterol, một thành phần của BREZTRI AEROSPHERE, có thể tăng lên (xem mục Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).

Dẫn xuất xanthin, steroid hoặc thuốc lợi tiểu

Sử dụng đồng thời với các dẫn xuất xanthin, steroid hoặc thuốc lợi tiểu có thể làm tăng tác dụng hạ kali máu của các thuốc chủ vận beta2-adrenergic như formoterol, một thành phần của BREZTRI AEROSPHERE.

Thuốc lợi tiểu không giữ kali

Tác dụng hạ kali máu và/hoặc thay đổi điện tâm đồ do dùng thuốc lợi tiểu không giữ kali (như thuốc lợi tiểu quai hoặc lợi tiểu nhóm thiazid) có thể trở nên trầm trọng khi dùng đồng thời thuốc chủ vận belaz, đặc biệt khi sử dụng thuốc chủ vận beta 2 vượt quá liều khuyến cáo.

Thuốc ức chế monoamine oxidase, thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc kéo dài QTc

Tương tự các thuốc chủ vận beta 2 khác, nên đặc biệt thận trọng khi dùng BREZTRI AEROSPHERE cho bệnh nhân đang điều trị bằng các thuốc ức chế monoamine oxidase hoặc thuốc chống trầm cảm ba vòng hoặc các thuốc kéo dài khoảng QTc do tác dụng của thuốc chủ vận adrenergic trên hệ tim mạch có thể bị tăng lên bởi các thuốc này. Thuốc gây kéo dài khoảng QTc có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất.

Thuốc chẹn thụ thể beta-adrenergic

Thuốc đối kháng thụ thể beta-adrenergic (thuốc chẹn beta) và BREZTRI AEROSPHERE có thể cản trở tác dụng của nhau khi sử dụng đồng thời. Thuốc chẹn beta không chỉ ngăn chặn tác dụng điều trị của thuốc chủ vận beta, mà còn có thể gây co thắt phế quản nghiêm trọng ở bệnh nhân COPD. Do đó, bệnh nhân COPD thông thường không nên sử dụng thuốc chẹn beta. Tuy nhiên, trong một số trường hợp nhất định, như dự phòng sau nhồi máu cơ tim, chưa có lựa chọn thay thế nào khác thay cho thuốc chẹn beta ở bệnh nhân COPD. Trong tình huống này, có thể cân nhắc lựa chọn các thuốc chẹn beta tác dụng chọn lọc trên tim và cần được sử dụng thận trọng.

Thuốc kháng cholinergic

Có khả năng xảy ra tương tác hiệp đồng khi sử dụng đồng thời các thuốc kháng cholinergic. Do đó, tránh dùng đồng thời BREZTRI AEROSPHERE với các thuốc khác cũng chứa thành phần có tác dụng kháng cholinergic, do có thể dẫn đến gia tăng tác dụng ngoại ý (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc và Tác dụng không mong muốn của thuốc).